“奧木替韋的補充申請批下來了！”

5月15日，國家藥監局公布了新一批藥品批準文件信息，華北制藥集團有限責任公司（以下簡稱“華北制藥”）提交的奧木替韋單抗注射液（以下簡稱“奧木替韋”）《藥品補充申請批準通知書》位列其中。

2022年1月上市的奧木替韋是中國首個重組全人源抗狂犬病毒單克隆抗體生物制劑，兩年之后，該藥補充申請再獲批準，意味著其適用人群擴展到2歲至17歲的少年兒童。

狂犬病是一種古老的人畜共患傳染病，狂犬病毒多通過動物抓咬途徑進入人的肌肉組織，再進入運動神經、外周神經，之后沿神經向上移動，最終侵入腦部中樞神經。

“狂犬病毒的致死率接近100%，是和鼠疫、霍亂一樣的烈性傳染病。”華北制藥科技部部長張鎖慶說。

數據顯示，狂犬病在全球100多個國家和地區都有流行。在我國，隨著寵物數量高速增長，因狂犬病死亡人數已多年處于法定傳染病死亡人數前5位。

“多年的堅守和砥礪，我們就是想讓奧木替韋憑借領先的藥物設計理念和生物制劑工藝，為國人生命健康保駕護航?！睆堟i慶說。

起點，再高一些

“我至今忘不了，鄰居家小孩那張被流浪狗咬傷后充滿焦慮和恐懼的臉?！被貞浧?/span>20多年前的一幕，已為人母的魏敬雙仍記憶猶新。

因此，當華北制藥2002年開始論證狂犬病毒抗體項目，并將她任命為負責人時，魏敬雙就暗下決心——我們的研發，一定要站在更高的起點上，精準高效，劍斬病毒。

斬殺狂犬病毒，是一場和狡詐魔鬼的賽跑。

當病毒進入人體后，首先在傷口肌肉組織中尋找機會侵入運動神經，然后通過運動神經進攻人腦中樞神經。在侵入中樞神經之前，病毒處于潛伏期，有效的抗體能在此階段將其成功殺死。

然而，當時普遍應用的常規狂犬病疫苗在實際應用中存在一個“硬傷”——疫苗在注射后7至14天才能產生抗體。如果傷口處于人體的上肢或頭頸、面部等距離大腦更近的部位，導致病毒提前攻入中樞神經，遲到的抗體將失去效用，患者病發后很難生還。

最理想的辦法，是把抗體做成藥品注射到傷口肌肉組織中，直接在潛伏期把病毒殲滅。

當時，臨床已有兩種可直接注射的抗體產品：馬血清制品和人血漿制品。但這兩種產品也各有短板。

馬血清制品因并非來自人體，常會引起過敏反應，副作用較大。人血漿制品通過多個接種過狂犬病疫苗的獻漿員的血漿集中提取，雖然相較馬血清更適合人體，但也存在多種抗體或病毒混雜其中的風險。

魏敬雙所說的高起點，就是要另辟蹊徑。

憑借參與多項生物藥研發的經驗，她決定從人源和單克隆角度探索一種抗體制劑：“一來人源抗體比動物源抗體更安全、不良反應更少；二來單克隆抗體很純粹，不夾雜其他抗體，對正常細胞損害??；三來有基因克隆技術的獨特優勢，不會攜帶或混入病毒?！?/span>

這是一條全新的技術路線，當時國內外都沒有這一類的新產品。突破，哪有那么容易？

在那個互聯網還不是特別發達的時代，魏敬雙一頭扎進各大書店和圖書館，查找相關資料和文獻。

念念不忘，必有回響。

2002年10月，魏敬雙在石家莊圖書大廈發現了新到貨的《狂犬病和狂犬病疫苗》，這是病毒學家俞永新院士的新著，書中系統闡述了狂犬病在國內外病原學、病毒分子生物學、新型疫苗和實驗診斷方面的最新進展，解決了不少長期困擾魏敬雙的問題。

醍醐灌頂一般，一個邏輯嚴密、框架清晰的項目方案在魏敬雙的腦海里逐漸成形。

2004年初，華北制藥重組全人源抗狂犬病毒單克隆抗體生物制劑項目正式立項。

純度，再精一些

“我們的做法是，把來源于人體的高質量抗狂犬病毒抗體的基因序列提取出來，導入到中華倉鼠的細胞中，成為工程細胞，再克隆工程細胞作為‘種子’，放到工業設備中大規模培養，讓細胞分裂、增殖，最后分離提純出這些細胞產生的抗體，制成藥品?！蔽壕措p說。

得益于前期論證的扎實深入，項目一度進展順利。

但很快出現了新的難題。

細胞從生物反應器中產生的抗體并不是獨立存在，而是和細胞碎片、核酸、多肽大分子等多種雜質共同處在細胞培養液中。必須經過層層提純，把高品質的抗體從細胞培養液中分離出來，才能讓藥品中有足夠劑量的抗體成分，保證抑制病毒的功效。

然而，最初設計的純化方案需要四步層析，雖然工藝成熟，但流程繁瑣，成本高節點多，純化質量不穩定。

“制藥崇尚寧簡勿繁。理想的藥物工藝就應該是步驟最小化，收率和效益最大化?！标P鍵時刻，魏敬雙一錘定音。

項目組馬上調整思路，著手設計簡潔有效的新方案。

研究了大量文獻，探究了大量案例，深入分析混合液的理化性質，不放過影響層析效果的每一個細節，通過對每步層析中間體的純度、雜質含量進行詳盡的對比分析，歷經兩個月連續奮戰，魏敬雙愣是帶領大家設計出一種新型層析工藝路線。

新路線由原來的四步減為三步，整個流程下來，蛋白質抗體保持了高度穩定，純度達到了99.99%。

用藥，再人性化一些

“看似尋常最奇崛，成如容易卻艱辛。一款看似平平常常的藥品，背后卻可能隱藏著制藥人許多不為人知的細膩心思和人性化設計。”魏敬雙拿著一個裝有奧木替韋藥液的玻璃西林瓶，意味深長地對記者說。

在確定產品的劑型時，項目組有兩種選擇：凍干劑或水針劑。

采用凍干制劑，生產工藝簡單，但包裝和運輸成本高，且臨床注射時要把干粉轉化成液體，操作略顯復雜；采用水針劑，把藥液封裝在玻璃西林瓶中，方便臨床注射，但要解決藥物蛋白在水中的穩定保存問題。

“要做就做最好的產品，給患者最好的體驗?！蔽壕措p和同事們意見一致，開發水針劑，直接注射給藥。

蛋白質是一種敏感且脆弱的物質，溫度升高、遇水遇潮都極易造成其分解變質。開發水針制劑，尤其是開發疏水性強的活性成分水針劑，國內鮮少成功，難度非常高。

時間緊迫，項目組馬不停蹄地投入研發。

結合華北制藥以往的藥物開發經驗，他們先后設計出15種由各種緩沖液組成的“制劑處方”，再依據純度、活性等穩定性指標對這15種處方進行篩選。

詳細記錄下每一組試驗數據，認真比對，不放過哪怕一丁點細微的出入，分析討論，做出分析報告。

整整3個月后，大家最終選定了一個穩定性最好的處方，該處方不僅可以讓抗體蛋白以液體狀態穩定保存3年，還把活性濃度提升到200個單位，是馬血清制品和人血漿制品的兩倍。

“從立項到申報生產，一款新藥的誕生歷經了九九八十一難?！蔽壕措p感嘆，這些年來，研發團隊經歷了幾次藥政法規變革、藥典更新和“史上最嚴”的臨床核查，項目組成員始終錨定目標，逢山開路，遇水架橋。

2020年4月，三期臨床試驗數據顯示，產品含有高效價的抗體成分，對狂犬病毒的有效性接近100%，達到了試驗預期目的。

2022年1月25日是一個值得紀念的日子：國家藥監局公布了我國狂犬病防控領域的第一個全人源單克隆抗體制劑——奧木替韋的注冊許可批件。

馬不停蹄，隨后進行的未成年人試驗，又驗證了奧木替韋在更大人群范圍內的安全性。

“藥物研發是一個復雜的系統工程，很多研究員終其一生都沒能見證一類新藥的誕生，相比之下，我算是一個幸運者?！蔽壕措p和她的項目組正在研發奧木替韋的第二代產品，新產品將覆蓋國外流行的更多狂犬病毒類型。

“奧木替韋的問世，標志著河北生物醫藥產業的創新能力、引領能力達到了新高度，具有里程碑式意義?！笨袢》揽仡I域專家、中國食品藥品檢定研究院研究員董關木說，奧木替韋不僅是華北制藥多年研發積累的結果，也反映出河北醫藥行業正在從傳統化學制藥向高技術含量、高附加值的生物制藥成功轉型，為河北打造世界生物醫藥產業高地奠定了重要基礎。（河北經濟日報記者 袁立朋 劉朋朋 弓幸民 2024年7月2日《河北經濟日報》1版）